Récepteur AchBP et fixation de l'acétylcholine

La découverte chez certains gastéropodes (Aplysia californica, Lymnea stagnalis,...) de la molécule neuromodulatrice AchBP a offert un modèle simplifié pour l'étude de la fixation de l'actétylcholine et des molécules apparentées.
L'AchBP est une molécule soluble libérée par ces espèces dans la fente synaptique où elle se lie aux molécules d'acétylcholine avant leur fixation sur les récepteurs nicotiniques. Elles modifient ainsi le message nerveux.
Or la molécule AchBP est un homologue du domaine extracellulaire du récepteur nicotinique (30% d'homologie entre les séquences). Elle appartient à la même famille, des récepteurs "Cys-loop".
Comparaison du récepteur nicotinique (nAchR) avec le récepteur AchBP et superposition de la partie extracellulaire d'une chaîne de nAchR avec une chaîne d'AchBP
Etant soluble, la protéine AchBP est manipulable plus facilement que le récepteur nAchR. Elle a été cristallisée dans différentes conditions expérimentales afin de comprendre les propriétés du site de liaison à l'acétylcholine.
L'élaboration de récepteurs chimériques dans lesquels la partie extracellulaire du récepteur nicotinique a été remplacée par l'AchBP, a montré que l'ouverture de ces récepteurs pouvait être contrôlée par la fixation de substances sur l'AchBP.

Le site de laison à l'acétylcholine

Le récepteur AchBP est formé de 5 chaînes identiques (homopentamère). Le site de liaison est localisé au niveau d'une poche à l'interface entre deux chaînes.
Les acides aminés impliqués dans la liaison à l'acétylcholine sont principalement des acides-aminés à chaîne latérale aromatique :

Les modifications du récepteur AchBP après fixation de l'acétylcholine

La vidéo ci-dessous présente un morphing entre un modèle d'AchBP libre et un modèle d'AchBP liée à un analogue de l'acétylcholine (carmabylcholine).
Le ligand est coloré en vert. Les acides aminés impliqués dans le site de liaison sont en jaune.
Suite à la fixation du ligand (en vert dans la vidéo) sur une partie des chaînes (2 dans ce cas), l'ensemble du récepteur subit un changement de conformation.
Il s'agit donc d'une transistion allostérique. L'orientation des acides aminés du site de liaison est modifiée ce qui déplace quelques structures remarquables de la protéine (telles que la boucle cys qui ferme le site de fixation).

Modèle de fonctionnement du récepteur

En combinant les informations apportées par les études du récepteur GLIC et du récepteur AchBP, le modèle suivant concernant le fonctionnement du récepteur nicotinique a été confirmé :